Borrelióza – prokletá diagnóza, či špatné doporučené postupy?

Borrelióza  – prokletá diagnóza, nebo špatné doporučené postupy léčby?

Proč u části pacientů léčba selhává a jak to, že s tím nic neděláme?

jaro 2024

Začala další sezóna klíšťat a my lékaři budeme opět řešit pacienty, kteří nějakou chorobu klíšťaty přenášenou získají. Nejvíce rozšířenou a nejvíce diskutovanou z nich je borrelióza. Proč je diskutovaná a problematická? Protože u nemalého procenta pacientů doporučená a aplikovaná léčba selhává. Toto procento se pohybuje mezi 4-20% v závislosti na stádiu onemocnění a druhu orgánového postižení. (1) Zároveň by mělo platit – dle platných doporučených postupů České infektologické společnosti z roku 2018 – že opakovaná antibiotická léčba není indikovaná a tzv. postboreliový syndrom, nebo také PTLDS – post treatment lyme disease syndrom, nemá žádnou diagnostiku a léčbu. (2)

Ročně je hlášeno asi 4500 tisíc případů borreliózy. Samozřejmě reálně je množství nakažených větší, protilátky má asi 20% populace, ale i kdybychom si řekli, že je to 4500 a z nich se 10% nevyléčí, mluvíme o asi 450 lidí ročně, kteří mají trvalé následky onemocnění a léčby. To není málo.

Prokletá nemoc?

Proč tomu tak je a nelze to dělat lépe?

Lymeská borrelióza je nemoc způsobená spirochetou ze skupiny Borrelia Burgdorferi sensu lato, která zahrnuje 22 genospecies. ( 3) Je to sofistikovaná bakterie, dokonale přizpůsobená k dlouhodobému přežívání, perzistování, v hostitelských organismech. (4) Je pohyblivá a na baktérii velmi rychlá, v řádech několika desítek hodin je schopna se dostat do cílových orgánů. Zároveň se pomalu dělí. Jde tedy o velmi časně diseminované onemocnění, ale zároveň se sklonem k chronickému průběhu.(5) Hned od začátku pobývání v organismu nabývá různých životních forem – spirální (to jsou pohyblivé, živé a dělící se) a non-spirální – jednak cystické formy, což jsou do sebe smotané 1-2 bakterie, pak nitrobuněčné formy a biofilmové formy – což jsou shluky bakterií vytvářejících ochranný biofilm. Ten byl dokonce nalezen i v borreliovém lymfocytomu, který je obvykle považován za počáteční stadium infekce. (6)

Typické pleomorfní formy B. burgdorferi B31. DIC snímky živých buněk kultur B. burgdorferi představující (a) spirochety, (b) blebsy na spirochetách (černé šipky), (c) 10minutové H2O indukované RB (round bodies) -cysty a (d) agregáty biofilmu.

Určitá procenta neúspěšné léčby potvrzují víceméně všechny studie, ve kterých se zkoušely různé antibiotické režimy. Většinou se ukázalo, že není velkého rozdílu mezi jednotlivými antibiotiky a není rozdíl, jestli jsou podávána 14 dní či 28 dní. Jsou podobně účinná, ale můžeme to chápat i tak, že jsou podobně neúčinná. 100% těchto studií jsou nízké až velmi nízké kvality a nelze z nich udělat metaanalýzu. (7) Přehledové studie toto potvrzují a většinou končí větou, že je třeba dalších větších studií. Ty ale samozřejmě nikdo nezafinancuje.

 Vlastně nemáme nic, jen špatnou zkušenost.

Další důvod, proč jsou doporučené postupy z roku 2018 špatné je ten, že vůbec nemluví o koinfekcích, (8) jako je například bartonellóza, která je často důvodem, proč léčba selhává. (9) V USA je další častou koinfekcí Babézie, u nás zatím naštěstí raritní. (10),(11)

Doporučené postupy léčby borreliózy nedávají žádný návod, jak tyto neúspěšné případy identifikovat a dál léčit. Názor, že nemá smysl dávat antibiotickou léčbu dlouhodobě přitom stojí jen  na 3 studiích, které zkoumaly podávání intravenózního Ceftriaxonu, čili antibiotika, které neúčinkuje na cystické a omezeně na nitrobuněčné formy. (12) Jediná studie zkoumala něco jako kombinovanou léčbu, ale také šlo o léčbu postboreliového syndromu, ne počátečních stádií. (13) Kloudná studie na kombinovanou léčbu prvotních stádií lymeské borreliózy není žádná. To ale neznamená, že bychom se tímto směrem neměli vydat. Zkušenosti už tu jsou a jsou dobré.

Jestliže máme špatné studie a na nich založené doporučené postupy, které vedou k tomu, že kolem půl tisíce lidí ročně má trvalé následky a neléčitelný postboreliový syndrom, nebylo by lepší, kdybychom tyto doporučené postupy novelizovali a snažili se léčit tak, aby vyléčených bylo 100%?

Jestliže víme, že borrelie nabývá velmi záhy všech možných životních forem a zároveň velmi záhy přestupuje takřka do všech tělesných kompartmentů, je nutné použít kombinovanou léčbu. Musíme použít antibiotika jak na spirální formy (např. cefuroxim, augmentin, penicillin), tak na nitrobuněčné  formy (doxycyklin, minocyklin, makrolidy, cotrimoxazol) a cysty (Metronidazol, Tinidazol, Plaquenil).  A preferovat ty, které mají dobrý průnik do mozku a kloubů. Vyzkoušené, bezpečné a účinné kombinace jsou clarithromycin/cefuroxim, clarithromycin/amoxicillin clavulanát, minocyklin/azithromycin/Plaquenil, cefuroxim/doxycyklin, doxycyklin/Tynidazol. Někteří autoři popisují příznivý účinek i pyrazinamidu, Dapsonu (14)(15), studuje se účinek Hygromycinu A. (16)

Použití jednoho antibiotika je možné v časné fázi erythema migrans bez celkových příznaků, ale vždy poučit pacienta, že se potíže charakteru únavy, stěhovavých bolestí svalů, kloubů… mohou objevit i s latencí několika měsíců.

Léčíme tak dlouho, dokud pacient není zdráv, tak jako před nákazou.

Kdybychom se chovali a léčili takto,  zredukujeme procento neúspěšné terapie časné boreliózy prakticky na nulu.

S postboreliovým syndromem je to samozřejmě složitější,  dr. Richard Horrowitz používá koncept MSIDS – multiple systemic infectious disease syndrom. Toto onemocnění vyžaduje komplexní přístup, zahrnuje bohatou diferenciální diagnostiku a komplexní léčbu. (17) Za příznaky perzistující lymeské borreliózy se může skrývat řada jiných chorob, které nesmí ujít pozornosti.(18) O to důležitější je prvotní stádia lymeské borreliózy vyléčit a nejen je zaléčit.

Způsob, jakým se v naší zemi přistupuje k lymeské borelióze nepoškozuje jen pacienty, poškozuje to i reputaci lékařského stavu, zvláště praktických lékařů, kteří jsou většinou ti první, kteří podají antibiotika a pak hájíce doporučené postupy tvrdí postiženým pacientům, že mají boreliózu přeléčenou a že jejich mnohdy strašný zdravotní stav s boreliózou nesouvisí. Také velmi finančně poškozuje zdravotní pojišťovny. Náklady na léčbu PTLDS se v USA odhadují na více než miliardu dolarů ročně (údaj z roku 2015), správně léčit a vyléčit pacienta je 100x levnější.

Je třeba nového doporučeného postupu léčby lymeské boreliózy, který by zahrnoval nové poznatky a zkušenosti. V prvé řadě se zaměřit na účinnou prvotní léčbu jako nejdůležitější prevenci postboreliového syndromu. Naučit se správně diagnostikovat a léčit recidivy.

Jako příklad léčby uvádím následující kazuistiku z mé praxe:

Žena 53 let, zcela zdravá, bez potíží, bez chronické léčby. V anamnéze před lety erythema migrans, přeléčeno standartní dávkou antibiotik, bez jakýchkoli následných potíží. Přichází v červnu 2023 s tím, že měla před 14 dny klíště a udělal se ji v místě přisátí klasický erythema migrans – nesvědivá skvrna asi 6cm s výbledem uprostřed a začíná se celkově cítit divně, unaveně a pobolívají klouby. Sama by raději co nejméně antibiotik, je léto, v plánu dovolená u moře. Nasazen Cefuroxim 500mg á 12 hodin p.o. na 14 dní. Stav se postupně zlepšil, erytém zmizel, nespecifické příznaky typu únavy, bolestí kloubů a stěhovavých bolestí svalů přetrvávaly i 14. den, proto léčba prodloužena o týden. Došlo k úplné úzdravě.

Následně přichází začátkem září s tím, že po 6 ti týdnech, kdy se cítila normálně, bez potíží, začaly znovu stěhovavé bolesti kloubů a svalů, hrozná únava, pořád by jen spala, nemůže se soustředit a koncentrovat, má i depresivní náladu, ona, která deprese nikdy neměla, bolí i malé klouby a krční páteř. V odběrech pozitivní protilátky metodou western blott proti borrelii ve třídě IgG i IgM, proti Bartonelle nejsou pozitivní, mírně zvýšená sedimentace, jinak bez zajímavostí.

Nasazena kombinace antibiotik Klarithromycin 500mg á 12 hodin a Amoxicillin/klavunalát 1g á 12 hodin. Po pár dnech se stav začíná zlepšovat. Léčba ponechána do úplného vymizení všech příznaků, to je 3 týdny. Žádné další nespecifické potíže, které by se mohly přičíst borrelióze už neměla a je znovu zdravá.

Myslím, že kdyby následnou kombinovanou léčbu nedostala, měla by příznaky dodnes; navštěvovala lékaře všech možných odborností, už by se nikdy pořádně neuzdravila a zdravotní pojišťovnu by to stálo statisíce.

Reference:

1. Risk of post-treatment Lyme disease in patients with ideally-treated early Lyme disease: A prospective cohort study John N Aucott ¹, Ting Yang ¹, Isaac Yoon ², Debra Powell ³, Steven A Geller ⁴, Alison W Rebman ¹ Affiliations expand    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35066160/
2. https://infektologie.cz/DPLB18.htm
3. The genus Borreliareloaded Gabriele Margos, Conceptualization, Funding acquisition, Project administration, Writing – original draft, Writing – review & editing,^#1,* Alex Gofton, Formal analysis, Funding acquisition, Resources, Writing – original draft, Writing – review & editing,^#2 Daniel Wibberg, Data curation, Resources, Writing – review & editing,³ Alexandra Dangel, Formal analysis, Resources, Writing – review & editing,¹ Durdica Marosevic, Formal analysis, Resources, Writing – review & editing,¹ Siew-May Loh, Funding acquisition, Methodology, Resources, Writing – review & editing,² Charlotte Oskam, Conceptualization, Funding acquisition, Resources, Writing – review & editing,² and Volker Fingerle, Conceptualization, Funding acquisition, Resources, Writing – original draft, Writing – review & editing¹ Sven Bergström, Editor              https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6306154/
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8001052/The Brilliance of Borrelia:Mechanisms of Host Immune Evasion by Lyme Disease-Causing Spirochetes Cassidy Anderson and Catherine A. Brissette^*Ryan O. M. Rego, Academic Editor
5. Survival strategies of Borrelia burgdorferi,  the etiologic agent of Lyme diseaseMonica E. Embers, Ramesh Ramamoorthy, Mario T. Philipp *Division of Bacteriology and Parasitology, Tulane National Primate Research Center, Tulane University Health Sciences Center  18703 Three Rivers Road, Covington, LA 70433, USA https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1286457904000097?via%3Dihub
6. Evidence of In VivoExistence of Borrelia Biofilm in Borrelial Lymphocytomas  Sapi,^1,* K. Balasubramanian,¹ A. Poruri,¹ J. S. Maghsoudlou,¹ K. M. Socarras,¹ A. V. Timmaraju,¹ K. R. Filush,¹ K. Gupta,¹ S. Shaikh,¹ P. A. S. Theophilus,¹ D. F. Luecke,¹ A. MacDonald,¹ and B. Zelger²Author information Article notes Copyright and License information PMC Disclaimer  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4838982/
7. Evidence review for the management of erythema migrans Lyme disease: diagnosis and management Evidence review D NICE Guideline, No. 95 National Guideline Centre (UK).London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2018 Apr.SBN-13: 978-1-4731-2919-1 https://europepmc.org/article/NBK/NBK578156/NBK578156#free-full-text
8. Co-infection of Ticks: The Rule Rather Than the Exception Sara Moutailler¹, Claire Valiente Moro ², Elise Vaumourin ³, Lorraine Michelet ¹, Florence Hélène Tran ², Elodie Devillers ¹, Jean-François Cosson ^1 4, Patrick Gasqui ³, Van Tran Van ², Patrick Mavingui ^2 5, Gwenaël Vourc’h ³, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26986203/
9. Bartonellosis: One Health Perspectives for an Emerging Infectious Disease Edward Bealmear Breitschwerd Author NotesILAR Journal, Volume 55, Issue 1, 2014, Pages 46–58, https://doi.org/10.1093/ilar/ilu015Published 01 April 2014 https://academic.oup.com/ilarjournal/article/55/1/46/846503?login=false
10. Chronic Lyme Disease and Co-infections: Differential Diagnosis Walter Berghoffhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3565243/
11. Babesia microti infection in Europe Laurence Meer-Scherrer¹, Martin Adelson, Eli Mordechai, Beatrice Lottaz, Richard Tilton https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15170239/
12. Treatment Trials for Post-Lyme Disease Symptoms Revisited Mark S. Klempner, M.D.,¹Phillip J. Baker, Ph.D.,² Eugene D. Shapiro, M.D.,³ Adriana Marques, M.D.,⁴ Raymond J. Dattwyler, M.D.,⁵ John J. Halperin, M.D.,⁶ and Gary P. Wormser, M.D  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4075423/
13. Persistent Lyme Empiric Antibiotic Study Europe (PLEASE) – design of a randomized controlled trial of prolonged antibiotic treatment in patients with persistent symptoms attributed to Lyme borreliosis Anneleen Berende,Hadewych JM ter Hofstede, A Rogier T Donders, Henriët van Middendorp, Roy PC Kessels, Eddy MM Adang, Fidel J Vos, Andrea WM Evers, and Bart Jan Kullberg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4203907/
14. Efficacy of Short-Term High Dose Pulsed Dapsone Combination Therapy in the Treatment of Chronic Lyme Disease/Post-Treatment Lyme Disease Syndrome (PTLDS) and Associated Co-Infections: A Report of Three Cases and Literature Review by Richard I. Horowitz^* andPhyllis R. Freeman https://www.mdpi.com/2079-6382/11/7/912
15. Superior efficacy of combination antibiotic therapy versus monotherapy in a mouse model of Lyme disease Yasir Alruwaili^1 2 3, Mary B Jacobs ², Nicole R Hasenkampf ², Amanda C Tardo ², Celine E McDaniel ², Monica E Embers https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38075920/
16. Experimental antibiotic treatment for Lyme heads for human safety trials¨https://www.lymedisease.org/hygromycin-lyme-drug-trials/
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6316761/ Precision Medicine: The Role of the MSIDS Model in Defining, Diagnosing, and Treating Chronic Lyme Disease/Post Treatment Lyme Disease Syndrome and Other Chronic Illness: Part 2 Richard I. Horowitz^1,2,* and Phyllis R. Freeman²
18. Post-Treatment Lyme Disease Syndrome: Need for Diagnosis and Treatment Monitoring Editor: Alexander Muacevic and John R AdlerSimona Maksimyan,¹Munir S Syed,² and Varun Soti³ Author information Article notes Copyright and License information https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8507427/
19. Lyme Disease Costs Up to $1.3 Billion Per Year to Treat, Study Finds https://publichealth.jhu.edu/2015/lyme-disease-costs-more-than-one-billion-dollars-per-year-to-treat-study-finds