Mudr. Jan Machač

FRUKTÓZA JE ALKOHOL BEZ OPOJENÍ

Vše | Obecné rady | Rady pacientům | Strava

 Přikládám studii prof. Roberta Lustiga, který srovnává metabolismus glukózy, fruktózy a etanolu. V této studii dokazuje, že fruktóza má velmi podobný metabolismus jako etanol a je pro játra stejně toxická jako etanol a to v případě kaloricky  nasyceného stavu, kdy játra už nemohou vytvářet zásoby glykogenu a nezbývá jim, než fruktózu zpracovat cestou de novo lipogeneze za tvorby tukových částic. Tím vzniká jaterní steatóza, inzulinová rezistence a prakticky všechny civilizační nemoci.

Fruktóza: alkohol bez opojení

Robert H. Lustig

Abstrakt

Co mají společného Atkinsova dieta a tradiční japonská strava? Atkinsova dieta má nízký obsah sacharidů a obvykle vysoký obsah tuků; japonská dieta má vysoký obsah sacharidů a obvykle nízký obsah tuků. Přesto obě podporují hubnutí. Jednou ze společných vlastností obou diet je, že v obou je vyloučena fruktóza. Sacharóza (stolní cukr) a její syntetická sestra kukuřičný sirup s vysokým obsahem fruktózy (high fructose corn syrup) se skládají ze dvou molekul, glukózy a fruktózy. Glukóza je molekula, která po polymerizaci tvoří škrob, který má vysoký glykemický index, vyvolává inzulinovou odpověď a není nijak zvlášť sladký. Fruktóza se nachází v ovoci, nevyvolává inzulinovou odpověď a je velmi sladká. Spotřeba fruktózy celosvětově vzrostla, což souvisí s pandemií obezity a chronických metabolických onemocnění. Cukr (tj. směsi obsahující fruktózu) byl odborníky na výživu odedávna hanoben jako zdroj „prázdných kalorií“, které se nijak neliší od jiných prázdných kalorií. Fruktóza je však od glukózy rozdílná. V hyperkalorickém stavu -plném glykogenu- meziprodukty metabolismu fruktózy zahlcují kapacitu jaterních mitochondrií, což podporuje de novo lipogenezi a vede k jaterní inzulinové rezistenci, která je příčinou chronických metabolických onemocnění.

Fruktóza také podporuje tvorbu reaktivních forem kyslíku, které vedou k buněčným dysfunkcím a stárnutí, a podporuje změny v mozkovém systému odměňování, což vede k nadměrné konzumaci. Fruktóza tak může mít škodlivé účinky na zdraví, které přesahují její kalorickou hodnotu, a to způsobem, který napodobuje účinky etanolu, jejího metabolického příbuzného. Jediným rozdílem je, že fruktóza není metabolizována v centrální nervové soustavě, a proto nepůsobí akutní neuronální depresi, jakou zažívají lidé, kteří požívají etanol. Tyto metabolické a hédonické analogie ukazují, že fruktóza by měla být považována za „alkohol bez opojení“.

Úvod

Nacházíme se uprostřed celosvětové pandemie chronického metabolického onemocnění, které se objevuje již 30 let. Generální tajemník OSN v roce 2011 prohlásil, že metabolický syndrom (diabetes 2. typu, hypertenze, dyslipidemie, srdeční choroby) a další neinfekční nemoci (např. rakovina, demence) jsou nyní pro rozvinutý i rozvojový svět větší hrozbou než akutní infekční onemocnění včetně HIV (1). Většina lidí viní z těchto dalších onemocnění obezitu; 20 % obézních osob je však metabolicky normálních, zatímco až 40 % osob s normální hmotností vykazuje specifické složky metabolického syndromu (2-4). Obezita není příčinou metabolického syndromu; je spíše markerem metabolické dysfunkce, která se vyskytuje celosvětově. Kromě toho je nyní na planetě o >30 % více obézních lidí než těch, kteří trpí podvýživou. Před dvěma desetiletími tomu bylo naopak. Je opravdu možné, aby i v těch nejchudších zemích propadlo tolik lidí obžerství a lenošení za tak krátkou dobu? Neustálý postup těchto nemocí v zemích, které jsou rovněž svědky silné podvýživy, připomíná spíše expozici než změnu chování.

Jaký druh expozice kromě nadměrné konzumace kalorií může způsobit metabolický syndrom? Jednou z konkrétních potravin, jejichž množství se během pandemie zvýšilo ve všech zemích a které mohou podporovat chronické metabolické onemocnění, je monosacharid fruktóza. Fruktóza tvoří polovinu sacharózy (třtinového nebo řepného cukru) a 55 % kukuřičného sirupu s vysokým obsahem fruktózy (HFCS)4. Během jednoho století zvýšili Američané spotřebu fruktózy z ∼15 g/d (4 % celkové energie) na 75 g/d (12 % celkové energie) (5). V současné době činí spotřeba fruktózy nebo disacharidů obsahujících fruktózu na jednoho obyvatele ∼130 lb/rok (téměř 60 kg/rok) nebo 6,5 oz/d u průměrného Američana. Přestože je Amerika největším spotřebitelem cukru, ostatní země za ní příliš nezaostávají (6).

Ačkoli většina lidí považuje fruktózu a cukr obecně za „prázdné kalorie“, nic prázdného na nich není. Za prvé, neexistuje ani jedna lidská biochemická reakce, která by vyžadovala fruktózu ve stravě. Jediné místo v těle, kde má fruktóza fyziologický význam, je sperma a fruktóza se vyrábí de novo z glukózy cestou aldózareduktázy/sorbitolu (7). Jinými slovy, fruktóza je pro člověka zbytková živina, která se zachovala z doby, kdy se rostliny oddělovaly od živočichů. Pacienti s dědičnou intolerancí fruktózy, kterým chybí enzym fruktóza-1-fosfát aldoláza B a kteří nemohou konzumovat fruktózu, aby se nedostali do hypoglykemie, mají nejen méně zubního kazu (8), ale jsou i zcela zdraví, pokud nadále omezují expozici fruktóze (9, 10).

Za druhé, fruktóza má tři různé negativní dopady na lidský metabolismus, z nichž každý je nezávislý na kaloriích. Většina lidí srovnává fruktózu s jejím izomerem glukózou, která je pro život tak nezbytná, že si ji játra při jejím nedostatku vyrobí procesem glukoneogeneze. Ačkoli je fruktóza zdrojem energie, její působení na organismus se více podobá působení etanolu, dalšího neesenciálního zdroje energie. Tento článek porovnává metabolické účinky fruktózy s glukózou a etanolem, aby dokázal, že fruktóza je „alkohol bez opojení“.

Jaterní inzulinová rezistence a metabolický syndrom

Patogeneze metabolického syndromu zůstává záhadou (11, 12). Jedním z důvodů této záhady je snaha vysvětlit fenomén „selektivní jaterní inzulinové rezistence“ (13). Inzulin normálně působí na jaterní energetický metabolismus prostřednictvím 2 metabolických drah. Účinek inzulinu na udržení euglykémie se děje prostřednictvím fosforylace proteinu forkhead O1 (FoxO1), čímž se omezí jeho vstup do jádra a zabrání se transkripci různých glukoneogenních enzymů (14, 15). Inzulin také aktivuje lipogenní dráhu stimulací sterol regulatory element binding protein 1c (SREBP-1c), který aktivuje enzymy de novo lipogeneze (DNL), jež přeměňují přebytečný energetický substrát z mitochondrií na mastné kyseliny, které jsou následně navázány na apolipoprotein B100 a zabaleny do VLDL pro export z jater.

Metabolický syndrom však není důsledkem úplné jaterní inzulínové rezistence (16), protože ta by vedla k hyperglykémii (chybí fosforylace FoxO1) a nízké hladině VLDL v séru (chybí aktivace SREBP-1c). Metabolický syndrom je spíše důsledkem „selektivní“ jaterní inzulinové rezistence, při níž není FoxO1 fosforylován, ale SREBP-1c je stále aktivován a podporuje syntézu triglyceridů a dyslipidémii. Pokud existuje pouze jeden inzulinový receptor, jak může aktivovat jednu dráhu a druhou ne (17)? Abychom tuto dichotomii rozebrali, podíváme se postupně na jaterní metabolismus glukózy, ethanolu a fruktózy.

Metabolismus glukózy v játrech

Glukóza je jedinečná v tom, že každá prokaryotická i eukaryotická buňka na planetě má schopnost využívat glukózu k výrobě energie. Po perorální konzumaci glukózy (obr. 1) se bolus dostává do portálního oběhu. Přibližně 20 % bolusu glukózy vstupuje do jater prostřednictvím glukózového transportéru Glut2, který je nezávislý na inzulínu (18). Zbytek (80 %) se objevuje v periferní cirkulaci plazmatické hladiny glukózy a v reakci na to je β-buňkami slinivky uvolňován inzulin. Inzulin se váže na svůj jaterní receptor, který podporuje tyrozinovou fosforylaci substrátu inzulinového receptoru-1 (IRS-1), což zvyšuje aktivitu fosfatidylinositol-3-kinázy, která indukuje transkripční faktor Akt zodpovědný za intracelulární metabolické účinky inzulinu. 1) Akt fosforyluje FoxO1, čímž snižuje glukoneogenezi a udržuje nízkou hladinu glukózy v krvi (15). 2) Akt aktivuje glykogen-syntázu, což je kináza, která následně aktivuje syntézu glykogenu. To vede k přeměně většiny molekul glukózy na jaterní glykogen určený k uskladnění. Malé množství, které projde glykolýzou, se dostane do mitochondrií jako pyruvát a je rychle esterifikováno na acetyl-CoA. 3) Akt zvyšuje aktivitu SREBP-1c. To umožňuje, aby se přebytečný acetyl-CoA, který nemůže být β-oxidován na energii a opouští mitochondrie, přetvořil na FFA, které jsou pak baleny do VLDL pro jaterní export a skladování v adipocytech. Tento VLDL může podporovat aterogenezi a/nebo obezitu, ale pouze ∼2 % přijaté glukózy si najde cestu do VLDL; glukóza tak přispívá ke kardiovaskulárním onemocněním a dalším aspektům metabolického syndromu velmi pomalu.

Jaterní metabolismus glukózy. Játra metabolizují 20 % požité dávky glukózy. Působením inzulinu se zvýší glykogen syntáza a většina glukózové zátěže se uloží jako glykogen. Ačkoli aktivace inzulinu na protein 1c vázající element sterolové odpovědi (SREBP-1c) aktivuje lipogenní dráhu, tvoří se jen málo citrátu, který by sloužil jako substrát pro lipogenezi. Kromě toho působení inzulinu na játra fosforyluje forkhead protein O1 (FoxO1), vylučuje ho z jádra a potlačuje enzymy zapojené do glukoneogeneze (GNG). ACC, acetyl CoA karboxyláza; ACL, ATP citrát lyáza; ACSS2, člen rodiny acyl-CoA syntetázy s krátkým řetězcem 2; ApoB, apolipoprotein B; ChREBP, carbohydrate response element binding protein; CPT-1, karnitin palmitoyl transferáza 1; FAS, fatty acid synthase; Glut2, glucose transporter 2; Glut4, glukózový transportér 4; Glut 5, glukózový transportér 5; GSK, glykogen syntáza kináza; IRS-1, substrát inzulínového receptoru 1; MTP, mikrosomální transferový protein; PFK, fosfofruktokináza; PI3K, fosfatidylinositol 3-kináza; SREBP-1c, protein 1c vázající sterolové regulační prvky. Převzato z (59) se svolením.

 

Jaterní metabolismus etanolu

Jaterní dráha metabolismu etanolu se liší od dráhy metabolismu glukózy regulací a rozdělením meziproduktů (obr. 2). Etanol vstupuje do hepatocytu osmózou, ke svému metabolismu nevyžaduje inzulin a nestimuluje sekreci inzulinu. Etanol nepodléhá glykolýze. Místo toho je přeměňován alkoholdehydrogenázou 1B za vzniku acetaldehydu, který díky volnému aldehydu může generovat tvorbu reaktivních forem kyslíku (ROS) a toxické poškození (19), pokud není zhášen jaterními antioxidanty, jako je glutathion a kyselina askorbová (viz část Tvorba ROS a stárnutí) (20). Acetaldehyd je pak rychle metabolizován enzymem aldehyddehydrogenáza 2 na meziprodukt kyselinu octovou. Odtud je kyselina octová metabolizována enzymem acyl-CoA synthetase short-chain family member 2 za vzniku acetyl-CoA, který pak může vstoupit do mitochondriálního cyklu trikarboxylových kyselin (jako u glukózy). Avšak v případě konzumace velké dávky ethanolu produkujícího velké množství acetyl-CoA nebo v důsledku přítomnosti jiného kalorického substrátu (tj. jako v pivu, v němž se ethanol a glukóza konzumují společně), bude ethanol s větší pravděpodobností přeměněn na FFA prostřednictvím DNL (21).

Acetaldehyd navíc stimuluje SREBP-1c, čímž aktivuje enzymy DNL (de novo lipogeneze) (22) a zvyšuje tak rychlost tvorby FFA. Ačkoli absolutní míra DNL etanolu (tj. té, která je metabolizována na VLDL) je relativně malá, frakční DNL se zvyšuje z 1 % na počátku na 31 % po bolusu etanolu (21); játra jsou tedy připravena k přeměně etanolu na FFA. Za normálních okolností jsou intrahepatální lipidy exportovány jako VLDL. Potlačení MTP etanolem mění produkci VLDL a mechanismus exportu lipidů (23), čímž zvyšuje produkci VLDL a přispívá k hypertriglyceridemii (24-26). Zvýšením intrahepatální tvorby lipidů etanol podporuje jaterní inzulinovou rezistenci (27, 28). Ačkoli mechanismus je stále nejasný, dyslipidemie a jaterní inzulinová rezistence mohou být způsobeny jaterní akumulací diacylglycerolů a triglyceridů, která je pozorována při jaterní steatóze, s následnou aktivací enzymu c-jun N-terminální kinázy 1 (JNK-1) (viz dále) (29).

Obrázek 2

Metabolismus etanolu v játrech. Z požité dávky se 80 % dostane do jater. Etanol vyvolává následující: 1) de novo lipogenezi a dyslipidemii; 2) aktivaci c-jun N-terminální kinázy (JNK1), která serinem fosforyluje substrát jaterního inzulínového receptoru 1 (IRS-1), čímž jej činí neaktivním a přispívá k jaterní inzulínové rezistenci, která podporuje hyperinzulinemii a ovlivňuje ukládání substrátu do tuku; 3) tvorbu jaterních lipidových kapének, což vede ke steatóze; a 4) stimulaci dráhy odměny, která podporuje kontinuální konzumaci. ACC, acetyl CoA karboxyláza; ACL, ATP citrát lyáza; ACSS2, člen rodiny acyl-CoA syntetázy s krátkým řetězcem 2; ApoB, apolipoprotein B; FAS, syntáza mastných kyselin; IR, inzulinová rezistence; IRS-1, substrát inzulinového receptoru 1; LPL, lipoproteinová lipáza; MTP, mikrosomální transferový protein; PGC-PI3K, fosfatidylinositol-3-kináza; PKCɛ, proteinkináza C-ɛ SREBP-1c, protein 1c vázající sterolové regulační prvky. Se svolením převzato z (59).

 

Jaterní metabolismus fruktózy

Pouze játra mají transportér Glut5 (30) a játra mají velmi vysokou extrakci fruktózy (31); prakticky celá požitá dávka fruktózy se tedy dostane do jater. Na rozdíl od většiny jaterní glukózy, která se v játrech pod vlivem inzulinu přeměňuje na glykogen, se fruktóza na glykogen přímo nepřeměňuje [i když v případě vyčerpání glykogenu v důsledku hladovění nebo cvičení může být přeměněna na fruktóza-6-fosfát, který je izomerizován na glukóza-6-fosfát, který může obnovit glykogen (32)]. Fruktóza je spíše fosforylována nezávisle na inzulínu na fruktóza-1-fosfát enzymem fruktokinázou (obr. 3), který podléhá glykolýze a je metabolizován na pyruvát, přičemž vzniklý velký objem acetyl-CoA vstupuje do mitochondriálního cyklu kyseliny trikarboxylové. Každý další meziprodukt bude k dispozici pro DNL (de novo lipogeneze), podobně jako ethanol. Alternativně se část časných glykolytických meziproduktů rekombinuje za vzniku fruktosa-1,6-bisfosfátu, který se pak rovněž spojí s glyceraldehydem za vzniku xylulosa-5-fosfátu (33).

Xylulosa-5-fosfát je silným stimulátorem proteinové fosfatázy 2A (34), která aktivuje protein vázající sacharidové vazebné prvky (35) a stimuluje aktivitu DNL. Kromě toho fruktóza také stimuluje koaktivátor PPAR-γ 1β, transkripční koaktivátor pro SREBP-1c, který dále zvýrazňuje enzymatickou aktivitu DNL (36). Jinými slovy, fruktóza pohání „dvojitou DNL“, protože protein vázající prvky sacharidové odpovědi a koaktivátor PPAR-γ 1β pohánějí tyto enzymy aditivně. Studie na lidech prokazují míru frakční DNL 2 % při podávání glukózy, avšak až 10 % po 6 dnech podávání vysokého množství fruktózy (37, 38) Nedávná studie na lidech prokázala, že podávání fruktózy zvýšilo frakční DNL na 17 % (39). Ještě důležitější je, že pokud játra přijímají glukózu a fruktózu současně, glukóza obsadí glykogenní dráhu a vytlačí fruktózu na lipogenní dráhu, čímž se ztrojnásobí rychlost DNL ve srovnání se samotnou fruktózou (40). Připojení jaterního triglyceridu k apolipoproteinu B pomocí MTP (mikrosomální transferový protein) dokončí jeho přeměnu na VLDL, který je exportován z jater a přispívá k hypertriglyceridemii vyvolané fruktózou (39, 41-43) spolu s produkcí „malého hustého (denzního)“ LDL (44), který je obzvláště aterogenní, protože může být rychle oxidován a je dostatečně malý na to, aby se dostal pod povrch cévních endoteliálních buněk a zahájil proces pěnových buněk (39, 45-47). Některé produkty mastných acyl-CoA z DNL uniknou z obalů VLDL a hromadí se v podobě lipidových kapének v hepatocytech (48), což vede ke steatóze jater podobně jako u etanolu. Přitom se aktivuje enzym JNK-1 (49), který indukuje serinovou fosforylaci IRS-1 v játrech (50), čímž brání normální tyrosinové fosforylaci IRS-1 zprostředkované inzulinem a podporuje jaterní inzulinovou rezistenci. To vede k hyperinzulinemii (51), přičemž výsledná obezita způsobuje zhoršování inzulinové rezistence. Fruktóza navíc zvyšuje expresi FoxO1 (52). Při jaterní inzulínové rezistenci nedochází k fosforylaci FoxO1, aby se zachovalo jeho vyloučení z jádra, což má za následek transkripci glukoneogenních enzymů a hyperglykémii, která vyžaduje ještě větší inzulínovou odpověď β-buněk. Nakonec v reakci na jaterní inzulinovou rezistenci, glukoneogenezi a fenomény glukotoxicity, lipotoxicity, stresu endoplazmatického retikula (53-56) a odpovědi na nesložené proteiny (57) v β-buňce dochází k nedostatečné sekreci inzulinu v závislosti na stupni periferní inzulinové rezistence a diabetu 2. typu (58).

Obrázek 3

Jaterní metabolismus fruktózy. Z požité dávky sacharózy je 20 % glukózy a 100 % fruktózy metabolizováno v játrech. Fruktóza vyvolává následující: 1) substrátově závislou depleci fosfátů, která zvyšuje kyselinu močovou a přispívá k hypertenzi prostřednictvím inhibice endoteliální syntázy oxidu dusnatého a snížení oxidu dusnatého (NO); 2) de novo lipogenezi a dyslipidemii; 3) tvorbu jaterních lipidových kapének a steatózu; 4) svalovou inzulinovou rezistenci; 5) aktivaci c-jun N-terminální kinázy (JNK1), která přispívá k jaterní inzulínové rezistenci, což podporuje hyperinzulinemii a ovlivňuje ukládání substrátů do tuku; 6) zvýšení forkhead proteinu O1 (FoxO1), což podporuje glukoneogenezi (GNG) a hyperglykemii; a 7) hyperinzulinemii centrálního nervového systému, která antagonizuje centrální leptinovou signalizaci a podporuje pokračující příjem energie. ACC, acetyl CoA karboxyláza; ACL, ATP citrát lyáza; ACSS2, člen rodiny acyl-CoA syntetázy s krátkým řetězcem 2; ApoB, apolipoprotein B; ChREBP, carbohydrate response element binding protein; CPT-1, carnitine palmitoyl transferase 1; FAS, fatty acid synthase; Glut2, glucose transporter 2; Glut4, glucose transporter 4; Glut 5, glukózový transportér 5; GSK, glykogen syntáza kináza; IR, inzulinová rezistence; IRS-1, substrát inzulinového receptoru 1; LPL, lipoproteinová lipáza; MKK7, MAP kináza kináza 7; MTP, mikrosomální transferový protein; PFK, fosfofruktokináza; PGC-1β, koaktivátor PPAR-γ-1β PI3K, fosfatidylinositol-3-kináza; PKCɛ, proteinkináza C-ɛ PP2A, proteinkináza 2a; SREBP-1c, protein vázající sterolové regulační prvky 1c. Se svolením převzato z (59).

 

 

Jaterní metabolický profil a substrátová zátěž: fruktóza vs. etanol

Fruktóza a ethanol jsou tedy z hlediska jaterního metabolismu kvalitativně analogické. V malých dávkách ani jedna z nich nezatěžuje kapacitu jaterních mitochondrií. Nicméně, jak uvedl Paracelsus, „Dávka určuje jed“. V paradigmatu substrátového přetížení/hyperkalorického přetížení dojde k přeměně nadbytečného energetického substrátu na acetyl-CoA bez jakékoli inzulínové regulace a s omezeným odklonem na netoxické meziprodukty, jako je glykogen. Jak fruktóza, tak etanol jedinečným způsobem pohánějí DNL, vytvářejí intrahepatální lipidy, zánět a inzulinovou rezistenci. Prostřednictvím jevů zvýšené DNL, aktivace JNK-1 a jaterní inzulinové rezistence je jaterní metabolický profil fruktózy analogický profilu ethanolu. Fruktóza a etanol jsou navíc analogické i kvantitativně. Tabulka 1 ukazuje zatížení jater plechovkou piva a plechovkou limonády. Obě obsahují 150 kcal na 12 uncí (355 ml) plechovky (59). Obě obsahují současnou zátěž glukózou v kombinaci se zátěží etanolem (pivo) nebo fruktózou (limonáda). Při prvním průchodu etanolem žaludkem a střevem se odstraní 10 % etanolu. V případě piva (3,6 % ethanolu a 6,6 % maltózy, disacharidu glukózy) se do jater dostane ∼92 kcal, zatímco u limonády 90 kcal. Kvantitativní metabolické nároky piva a limonády na játra jsou skutečně analogické (59).

Table 1.

Podobnosti mezi sladkým nápojem a pivem, pokud jde o zátěž na játra 1

Soda (12 oz can)

Beer (12 oz can)

Calories

150

150

Percentage of carbohydrate

10.5% (sucrose)

3.6% (alcohol), 5.3% (other carbs)

Calories from

 Fructose

75 (4.1 kcal/g)

 Alcohol

90 (7 kcal/g)

 Other carbohydrate

75 (glucose)

60 (maltose)

First-pass stomach-intestine metabolism

0%

10%

Calories reaching liver

90

92

1Reproduced with permission from (59).

 

Tvorba ROS (radical oxygen species) a stárnutí

 

Jakýkoli výživový substrát s volným reaktivním aldehydem nebo ketonem může vyvolat tvorbu ROS, pokud se tato reaktivní část naváže na ε-aminoskupinu lysinu, která se nachází v bílkovinách nebo bázích DNA, nebo na volnou hydroxylovou skupinu, která se nachází v lipidech. V případě sacharidů může být tato reaktivní část dostupná v lineární formě nebo skrytá ve formě kruhu. Protože glukóza tvoří šestičlenný glukopyranózový kruh s pouze jednou hydroxymethylovou skupinou, je kruhová forma stabilní, čímž se snižuje dostupnost volného aldehydu. Fruktóza však tvoří 5členný fruktofuranózový kruh se 2 axiálními hydroxymethylovými skupinami, což nutí fruktózu s větší frekvencí k její lineární formě s volnou ketonovou částí (60).

 

Účinky glukózy

Aldehydová forma glukózy může reagovat s volnými aminoskupinami na bílkovinách neenzymatickou exotermickou reakcí, což vede k neenzymatické glykaci bílkovin (61), označované jako Maillardova reakce nebo reakce „hnědnutí“ (např. hemoglobin A1c). Při každé glykaci vzniká 1 superoxidový radikál, který musí být zhášen antioxidantem, jinak dojde k poškození buňky (62). Při teplotě 37 °C a pH 7,4 se však většina molekul glukózy nachází ve stabilní formě šestičlenného glukopyranózového kruhu, což omezuje působení aldehydů a snižuje tvorbu ROS.

Účinky etanolu

Poté, co je ethanol metabolizován alkoholdehydrogenázou 1B na meziprodukt acetaldehyd, jeho volná aldehydová část se rychle zapojuje do tvorby ROS (63). Acetaldehyd vyvolává hepatocelulární poškození několika různými mechanismy (20), včetně poškození mitochondrií, membránových účinků, hypoxie, produkce cytokinů a mobilizace železa. Při absenci antioxidačního zhášení (v důsledku podvýživy mikroživinami, která je u alkoholiků často pozorována) může tvorba ROS vést k peroxidaci lipidů, fibrogenezi a nakonec k cirhóze (obr. 4).

 

Obrázek 4

Generování reaktivních forem kyslíku (ROS) fruktózou nebo etanolem. Fruktóza nejprve vytvoří s ε-aminoskupinou lysinu meziprodukt Schiffovu bázi, která pak spontánně hydrogenuje za vzniku nevratného Heynsova produktu (hydroxyamidová vazba nebo adukt fruktózy), označovaného jako Maillardova reakce. Tvorné teplo této reakce je -19 kcal/mol, a je tedy exotermicky příznivá. Při každé fruktaci bílkovin vzniká 1 superoxidový radikál (O2–), který musí být zhášen antioxidantem (např. glutathionem s redukovanými sulfhydrylovými skupinami). Naopak ethanol je metabolizován alkoholdehydrogenázou 1B (ADH1B) za vzniku NADH na acetaldehyd, který se pak účastní stejné Maillardovy reakce za vzniku acetaldehydových aduktů, přičemž vznikají superoxidové radikály, které musí být rovněž zhášeny antioxidanty. Při nedostatečné antioxidační kapacitě vede produkce ROS k peroxidaci, hepatocelulárnímu poškození, nekroinflamaci (nealkoholická steatohepatitida), fibróze a nakonec k cirhóze. Se svolením převzato z (59).

 

Účinky fruktózy

Protože fruktóza tvoří pětičlenný fruktofuranózový kruh se sterickou překážkou v podobě dvou axiálních (přiléhajících) hydroxymethylových skupin, více molekul se ocitá v lineární formě, což vystavuje jejich reaktivní keto skupinu a vede k fruktaci proteinů 7krát rychleji než u glukózy (64, 65). Fruktózou generované druhy ROS jsou tedy hojné (66, 67) a vyžadují zhášení jaterním antioxidantem (např. glutathionem), jinak dojde k hepatocelulárnímu poškození (obr. 4). Hepatotoxické účinky fruktózy prostřednictvím tvorby ROS byly prokázány jak na kultivovaných hepatocytech (68), tak na zvířecích modelech (69). Ačkoli mechanistické údaje u lidí je obtížné získat, studie případů a kontrol ukazují, že konzumace fruktózy koreluje s rozvojem jaterní steatózy a nealkoholické steatohepatitidy (70-72).

 

Účinky na centrální nervový systém, které zvyšují spotřebu

Hédonická dráha, která motivuje k „odměně“ za příjem potravy, se skládá z ventrální tegmentální oblasti (VTA) (domov dopaminových perikarya) a nucleus accumbens (NA) (cíl dopaminových axonů, označovaný také jako „centrum slasti“ v mozku). Příjem potravy je „odezvou“ dráhy odměny; například podání morfinu do NA zvyšuje příjem potravy v závislosti na dávce (73). Dopaminová neurotransmise z VTA do NA zprostředkovává vlastnosti odměny za jídlo (74), zatímco obezita má za následek sníženou hustotu dopaminových D2 receptorů měřenou pozitronovou emisní tomografií (75). Ve skutečnosti může jakýkoli proces, který snižuje hustotu nebo obsazenost dopaminových receptorů, vést ke zvýšenému příjmu potravy a přibývání na váze (76).

 

Účinky glukózy

Na modelu potkanů nevedlo 30denní ad libitní podávání 25% roztoku glukózy k významným změnám dopaminergního nebo opioidergního tonu ve srovnání se zvířaty krmenými běžnou stravou (77). Když však byla glukóza místo toho podávána v paradigmatu cyklické deprivace/podávání potravy, jehož cílem bylo vytvořit závislost, snížení dopaminové neurotransmise v NA, které bylo rovněž zhoršeno podáním naloxonu, napodobovalo odnětí. Tyto údaje naznačují, že glukóza sama o sobě rutinně nemění dopaminovou neurotransmisi v NA, ale může u vnímavého zvířete vyvolat určitý stupeň závislosti.

 

Účinky etanolu

Etanol je známá látka zneužívaná svými účinky na podporu odměny (78). Změnou přenosu kyseliny γ-aminomáselné a opioidů ve VTA a centrální oblasti amygdaly aktivuje akutní expozice etanolu dopaminovou neurotransmisi (79). Po opakované expozici etanolu se však dopamin zvyšuje, ale hladiny dopaminových receptorů se snižují v důsledku downregulace a vrcholové účinky vzhledem k výchozímu stavu jsou oslabeny (80), což vede k toleranci. Genetické studie na lidech ukazují, že downregulace dopaminového transportu (a z toho vyplývající nedostatečná neurotransmise) vede ke zvýšenému konzumačnímu chování ethanolu (81), a zobrazovací studie na lidech ukazují, že dysfunkce dopaminové neurotransmise je spojena s abstinencí a relapsem (82). Takové snížení dopaminové neurotransmise při dlouhodobé expozici substrátu je charakteristickým znakem stavu závislosti (83).

 

Účinky fruktózy

Fruktóza má přímý vliv na zvýšení spotřeby kalorií. Zvýšení chutnosti jídla přídavkem sacharózy oslabuje normální signály sytosti a motivuje k příjmu energie nezávisle na energetické potřebě (84, 85). Například infuze sacharózy přímo do NA snižuje D2 receptory a μ-opioidní receptory podobně jako morfin (86). Sladká jídla i jídla s vysokým obsahem tuku mobilizují opioidy i dopamin v NA a vytvářejí v těchto oblastech pevně zabudované dráhy pro touhu, které lze identifikovat pomocí funkční magnetické rezonance (73, 87). Zvířecí modely přerušovaného podávání cukru v intervalu 3 týdnů mohou navíc vyvolat změny chování odpovídající závislosti, tj. bingeing, abstinenční stavy a úzkost, touhu a zkříženou senzibilizaci na jiné drogy zneužívání (88). Neurofarmakologické analýzy prokazují snížení D2 receptorů v NA, což odpovídá podpoře odměny a behaviorálním změnám pozorovaným u závislosti.

 

Existují také důkazy, že cukr může být u lidí návykový. Neoficiální zprávy od osob, které se samy označily za závislé na jídle, popisují odvykací stavy jako „podrážděnost“, „třes“, „úzkost“ a „deprese“ (89). Jiné studie ukazují, že subjekty budou užívat cukr k léčbě psychických příznaků. Ačkoli je dysforie psychologickým projevem odvykání, je směrovost tohoto vztahu nejasná. Není známo, zda je negativní účinek čistě příznakem odvykání, nebo zda tyto subjekty spíše trpěly určitým stupněm dysforie, který předcházel vzniku závislosti na cukru za účelem její medikace. Dalšími oblastmi, které si zaslouží studium potenciální závislosti na cukru u lidí, jsou craving a tolerance. Benton (90) poukazuje na to, že touha po cukru se může značně lišit podle věku, menstruačního cyklu a denní doby. Zkoumali jsme obsah jídla „fast food“ ve vztahu k závislosti; z různých složek tuk a sůl zvyšují slanost jídla, ale pouze cukr a kofein vykazují skutečnou závislost (91). Ačkoli se množí ojedinělé zprávy podporující lidskou „závislost na cukru“, není zatím jasné, zda je tento „začarovaný kruh“ konzumace fruktózy pouhým návykem, nebo plnohodnotnou závislostí (92).

 

Reakce potravinářského průmyslu

Je třeba zdůraznit, že všechny tyto fyziologické podobnosti jsou pouze podobnostmi. Skutečné kvantitativní a mechanistické studie tuto kvalitativní analogii neprokázaly. Je také nutné zdůraznit, že potravinářský průmysl vehementně tvrdí, že HFCS se nijak neliší od sacharózy (93) a že fruktóza je přirozená, neškodná a rozhodně nepředstavuje dlouhodobý hepatotoxin závislý na dávce. Diskuse o těchto bodech je však zjevně na místě.

 

Zvířata nejsou lidé

Potravinářský průmysl rychle poukazuje na to, že většina studií s fruktózou byla provedena na hlodavcích s velkými dávkami během krátké doby. Studie provedené na primátech však prokazují podobné škodlivé účinky (94). Studie na lidech navíc odpovídají dříve uvedeným analogiím (39, 43).

 

Fruktóza nezvyšuje hladinu glukózy v krvi ani hemoglobinu A1c.

Průmysl tvrdí, že fruktóza nezvyšuje hladinu glukózy v krvi. Má velmi nízký glykemický index 19 (glukóza má index při hodnotě 100), což je míra, kterou potravina vyvolává inzulinovou reakci a která se používá jako metoda pro kvantifikaci potenciálu potraviny ke zvýšení hmotnosti. Samotná fruktóza totiž nezvyšuje hladinu glukózy v krvi ani nevytváří inzulinovou reakci, stejně jako alkohol (alkohol ve skutečnosti hladinu glukózy v krvi snižuje). Přidávání alkoholu do potravin však není racionálním způsobem, jak učinit potraviny zdravějšími. V přírodě se samotná fruktóza nevyskytuje; vždy se vyskytuje ve spojení s glukózou a příspěvek glukózy vyvolává poměrně silnou inzulinovou reakci. Glukóza je tedy metabolizována jaterní glykogenní cestou a zvyšuje hladinu inzulínu, zatímco fruktóza je metabolizována jaterní lipogenní cestou a způsobuje jaterní inzulinovou rezistenci.

 

Průmysl také tvrdí, že fruktóza nezvyšuje hladinu glukózy v séru a nezvyšuje ani hladinu hemoglobinu A1c (95). V krvi se fruktóza neváže na aminomolekulu v poloze 1 hemoglobinu a nevytváří tak hemoglobin A1c (což vede potravinářský průmysl k mylnému předpokladu, že fruktóza je neškodná); místo toho dochází k fruktaci v polohách 7, 66 a 127 molekuly hemoglobinu (67).

 

Studie výměny fruktózy za glukózu neprokázaly žádné škodlivé účinky

Metaanalýzy kontrolovaných izokalorických studií výměny fruktózy za glukózu neprokázaly žádné účinky na zvýšení tělesné hmotnosti ani na další onemocnění (96). Jedním z důvodů je možná to, že krystalická fruktóza se neúplně vstřebává, a její účinky na glykémii a HbA1c tak mohou být minimální. Pokud je tomu tak, pak jsou gastrointestinální příznaky zbytkové fruktózy ve střevě maximální a vyvolávají bolest, nadýmání a průjem (97). Navíc ty metaanalýzy, ve kterých byla fruktóza dodávána v nadbytku, vykazovaly přírůstek hmotnosti, dyslipidemii a inzulinovou rezistenci (96). Dávka tedy určuje jed.

 

Potravinářský průmysl se rád odvolává na studii z roku 1999, která prokázala, že DNL orální fruktózy se vyskytuje ve velmi nízké míře (<5 %) (98). To platí, pokud jste štíhlí, citliví na inzulín, hladovíte (a tedy máte vyčerpaný glykogen) a podáváte pouze samotnou fruktózu (která se špatně vstřebává). Naopak, pokud jste obézní, inzulínově rezistentní, najedení a dostáváte fruktózu i glukózu dohromady (značné procento populace), pak se fruktóza přeměňuje na tuk mnohem rychleji, ∼30 % (40). Jinými slovy, toxicita fruktózy závisí na kontextu. Pokud jste elitní sportovec a máte vyčerpaný glykogen, fruktóza není problém. Ale pro nás ostatní je současná nadměrná spotřeba fruktózy hnacím motorem chronických metabolických onemocnění.

 

Trocha fruktózy zlepšuje sekreci inzulínu

Studie užívání etanolu ukazují, že malé dávky jsou zdravé, protože etanol zvyšuje HDL a zlepšuje citlivost na inzulín a dlouhověkost (99). Stejně jako u alkoholu se v některých studiích ukázalo, že malá dávka fruktózy má příznivý vliv na sekreci inzulinu (100). Negativní účinky fruktózy jsou stejně jako u alkoholu závislé na dávce. V případě alkoholu máme empirické důkazy, že u většiny lidí je prahovou hodnotou toxicity maximální dávka 50 g/den. Analogicky je to pravděpodobně hranice i pro fruktózu. Problémem je, že současná průměrná spotřeba fruktózy u dospělých je 51 g/d (101). Hladiny poloviny dospělých jsou tedy pravděpodobně nad prahem toxicity fruktózy a u dospívajících je v současné době průměr 75 g/d.

 

Závěry

Většina lidí považuje cukr (tj. sloučeniny obsahující fruktózu) za „prázdné kalorie“. Tento článek však uvádí 3 samostatné způsoby, jakými fruktóza působí negativně nad rámec svého kalorického ekvivalentu. Za prvé, v hyperkalorickém stavu fruktóza zvyšuje DNL, což vede k dyslipidemii, jaterní steatóze a inzulinové rezistenci, podobně jako je tomu u etanolu. To by nemělo být překvapivé, protože fruktóza a etanol jsou evolučně a biochemicky kongruentní. Etanol se vyrábí fermentací fruktózy – velký rozdíl je v tom, že u etanolu provádí glykolýzu kvasinky, zatímco u fruktózy provádíme my lidé vlastní glykolýzu. Za druhé, produkcí reaktivních karbonylových částí vytvářejí fruktóza i etanol nadměrné množství ROS, které zvyšují riziko poškození jaterních buněk, pokud nejsou tlumeny antioxidanty. A konečně, snížením regulace D2 receptorů v dráze odměny přispívá chronická expozice fruktóze k paradigmatu nepřetržitého příjmu potravy nezávisle na energetické potřebě a vyvolává příznaky tolerance a abstinenční příznaky podobné chronickému zneužívání etanolu. Proto by nemělo být překvapivé, že profil onemocnění při nadměrné konzumaci fruktózy a etanolu bude také podobný

 

Tabulka 2.

Fenotypy dlouhodobé expozice energetickým substrátům1

 

Dlouhodobá expozice etanolu                              Dlouhodobá expozice fruktóze

Hematologické poruchy

Elektrolytové abnormality           

Hypertenze                                                                 Hypertenze (kyselina močová)

Srdeční dilatace

Kardiomyopatie                                                         Infarkt myokardu (dyslipidémie, inzulínová rezistence)

Dyslipidemie                                                              Dyslipidemie (de novo lipogeneze)

Pankreatitida                                                             Pankreatitida (hypertriglyceridémie)

Obezita (inzulinová rezistence)                              Obezita (inzulinová rezistence)

Malnutrice                                                                 Malnutrice (obezita)

Jaterní dysfunkce (ASH)                                           Jaterní dysfunkce (NASH)

Fetální alkoholový syndrom        

Závislost                                                                     Návyk, pokud nejde o závislost

1Převzato se svolením z (59).

 

Fruktóza vykazuje také pozoruhodné sociální a tržní podobnosti s etanolem. Obě byly v minulosti „fetišizovány“ různými kulturami. Dnes jsou samozřejmě cukr i alkohol legálním zbožím a volně se s nimi obchoduje. Problémy s nadměrným užíváním a souvisejícím poškozením zdraví se vyskytují spíše v nižších socioekonomických skupinách. Ti, kdo obě látky nadměrně konzumují, mohou být stigmatizováni. A konečně, v rámci veřejného zdraví alkohol jasně vykazuje 4 kritéria – návyk, toxicita, zneužívání a negativního dopadu na společnost, která odůvodňují úvahy o osobní intervenci (např. „odvykací kůra“) a společenské intervenci (např. „zákony“). Stejná 4 kritéria splňuje i sacharóza/HFCS (6).

 

Ačkoli fruktóza nevykazuje stejné akutní toxické účinky jako etanol (tj. deprese centrálního nervového systému a následné autonehody), napodobuje všechny chronické toxické účinky na dlouhodobé zdraví. Je čas na změnu paradigmatu v našem společenském přístupu k fruktóze a uznat, že fruktóza je „alkohol bez opojení“.

 

 

 

Za všechny části rukopisu nese odpovědnost jediný autor.

 

Poznámky pod čarou

Použité zkratky: HFCS, kukuřičný sirup s vysokým obsahem fruktózy; IRS-1, substrát inzulinového receptoru 1; JNK-1, c-jun N-terminální kináza 1; MKK7, MAP kináza 7; MTP, mikrosomální transferový protein; NA, nucleus accumbens; NO, oxid dusnatý; ROS, reaktivní formy kyslíku; SREBP-1c, sterol regulatory element binding protein 1c; VTA, ventrální tegmentální oblast.

 

Literatura:

  1. United Nations General Assembly. Prevention and control of non-communicable diseases. UN General Assembly. New York, 2010. [Google Scholar]
  2. Chan JM, Rimm EB, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care.1994;17:961–9 [PubMed] [Google Scholar]
  3. Abbasi F, Chu JW, Lamendola C, McLaughlin T, Hayden J, Reaven GM, Reaven PD. Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin. Diabetes.2004;53:585–90 [PubMed] [Google Scholar]
  4. Voulgari C, Tentolouris N, Dilaveris P, Tousoulis D, Katsilambros N, Stefanadis C. Increased heart failure risk in normal-weight people with metabolic syndrome compared with metabolically healthy obese individuals. J Am Coll Cardiol.2011;58:1343–50 [PubMed] [Google Scholar]
  5. Vos MB, Kimmons JE, Gillespie C, Welsh J, Blanck HM. Dietary fructose consumption among US children and adults: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Medscape J Med.2008;10:160. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Public health: the toxic truth about sugar. Nature.2012;482\7:27–9 [PubMed] [Google Scholar]
  7. Frenette G, Thabet M, Sullivan R. Polyol pathway in human epididymis and semen. J Androl.2006;27:233–9 [PubMed] [Google Scholar]
  8. Newbrun E, Hoover C, Mettraux G, Graf H. Comparison of dietary habits and dental health of subjects with hereditary fructose intolerance and control subjects. J Am Dent Assoc.1980;101:619–26 [PubMed] [Google Scholar]
  9. Burmeister LA, Valdivia T, Nuttall FQ. Adult hereditary fructose intolerance. Arch Intern Med.1991;151:773–6 [PubMed] [Google Scholar]
  10. Yasawy MI, Folsch UR, Schmidt WE, Schwend M. Adult hereditary fructose intolerance. World J Gastroenterol.2009;15:2412–3 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Reaven GM. The metabolic syndrome: is this diagnosis necessary?Am J Clin Nutr. 2006;83:1237–47 [PubMed] [Google Scholar]
  12. Weiss R, Bremer AA, Lustig RH. What is metabolic syndrome, and why are children getting it? In: Braaten D, editor. Year in Diabetes and Obesity, 2012. New York: Annals of the New York Academy of Science; 2013. [Google Scholar]
  13. Brown MS, Goldstein JL. Selective versus total insulin resistance: a pathogenic paradox. Cell Metab.2008;7:95–6 [PubMed] [Google Scholar]
  14. Naïmi M, Gautier N, Chaussade C, Valverde AM, Accili D, Van Obberghen E. Nuclear forkhead box O1 controls and integrates key signaling pathways in hepatocytes. Endocrinology.2007;148:2424–34 [PubMed] [Google Scholar]
  15. Dong XC, Copps KD, Guo S, Li Y, Kollipara R, DePinho RA, White MF. Inactivation of hepatic Foxo1 by insulin signaling is required for adaptive nutrient homeostasis and endocrine growth regulation. Cell Metab.2008;8:65–76 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  16. Biddinger SB, Hernandez-Ono A, Rask-Madsen C, Haas JT, Aleman JO, Suzuki R, Scapa EF, Agarwal C, Carey MC, Stephanopoulos G, et al. Hepatic insulin resistance is sufficient to produce dyslipidemia and susceptibility to atherosclerosis. Cell Metab.2008;7:125–34 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  17. Bremer AA, Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Toward a unifying hypothesis of metabolic syndrome. Pediatrics.2012;129:557–70 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  18. Bizeau ME, Pagliassotti MJ. Hepatic adaptations to sucrose and fructose. Metabolism.2005;54:1189–201 [PubMed] [Google Scholar]
  19. Farfán Labonne BE, Gutiérrez M, Gómez-Quiroz LE, Konigsberg Fainstein M, Bucio L, Souza V, Flores O, Ortíz V, Hernández E, Kershenobich D, et al. Acetaldehyde-induced mitochondrial dysfunction sensitizes hepatocytes to oxidative damage. Cell Biol Toxicol.2009;25:599–609 [PubMed] [Google Scholar]
  20. Dey A, Cedarbaum AI. Alcohol and oxidative liver injury. Hepatology.2006;43: Suppl 1:S63–74 [PubMed] [Google Scholar]
  21. Siler SQ, Neese RA, Hellerstein MK. De novo lipogenesis, lipid kinetics, and whole-body lipid balances in humans after acute alcohol consumption. Am J Clin Nutr.1999;70:928–36 [PubMed] [Google Scholar]
  22. You M, Crabb DW. Molecular mechanisms of alcoholic fatty liver: role of sterol regulatory element-binding proteins. Alcohol.2004;34:39–43 [PubMed] [Google Scholar]
  23. Sozio M, Crabb DW. Alcohol and lipid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab.2008;295:E10–6 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  24. Steinberg D, Pearson TA, Kuller LH. Alcohol and atherosclerosis. Ann Intern Med.1991;114:967–76 [PubMed] [Google Scholar]
  25. Suter PM, Schutz Y. The effect of exercise, alcohol or both combined on health and physical performance. Int J Obes 2008;32 Suppl 6:S48–52. [PubMed] [Google Scholar]
  26. Schneider J, Tesdorfpf M, Kaffarnik H, Hausmann L, Zöfel P, Zilliken F. Alteration of plasma lipids and intermediates of lipid metabolism in healthy fasting volunteers by ethanol and fructose. Res Exp Med (Berl).1976;167:159–70 [PubMed] [Google Scholar]
  27. Yokoyama H, Hiroshi H, Ohgo H, Hibi T, Saito I. Effects of excessive ethanol consumption on the diagnosis of the metabolic syndrome using its clinical diagnostic criteria. Intern Med.2007;46:1345–52 [PubMed] [Google Scholar]
  28. Onishi Y, Honda M, Ogihara T, Sakoda H, Anai M, Fujishiro M, Ono H, Shojima N, Fukushima Y, Inukai K, et al. Ethanol feeding induces insulin resistance with enhanced PI 3-kinase activation. Biochem Biophys Res Commun.2003;303:788–94 [PubMed] [Google Scholar]
  29. Lee YJ, Aroor AR, Shukla SD. Temporal activation of p42/44 mitogen-activated protein kinase and c-Jun N-terminal kinase by acetaldehyde in rat hepatocytes and its loss after chronic ethanol exposure. J Pharmacol Exp Ther.2002;301:908–14 [PubMed] [Google Scholar]
  30. Douard V, Ferraris RP. Regulation of the fructose transporter Glut5 in health and disease. Am J Physiol Endocrinol Metab.2008;295:E227–37 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  31. Kim HS, Paik HY, Lee KU, Lee HK, Min HK. Effects of several simple sugars on serum glucose and serum fructose levels in normal and diabetic subjects. Diabetes Res Clin Pract.1988;4:281–7 [PubMed] [Google Scholar]
  32. Décombaz J, Jentjens R, Ith M, Scheurer E, Buehler T, Jeukendrup A, Boesch C. Fructose and galactose enhance postexercise human liver glycogen synthesis. Med Sci Sports Exerc.2011;43:1964–71 [PubMed] [Google Scholar]
  33. Bonsignore A, Pontremoli S, Mangiarotti G, De Flora A, Mangiarotti M. A direct interconversion: D-fructose 6-phosphate to sedoheptulose 7-phosphate and D-xylulose 5-phosphate catalyzed by the enzymes transketolase and transaldolase. J Biol Chem.1962;237:3597–602 [Google Scholar]
  34. Kabashima T, Kawaguchi T, Wadzinski BE, Uyeda K. Xylulose 5-phosphate mediates glucose-induced lipogenesis by xylulose 5-phosphate-activated protein phosphatase in rat liver. Proc Natl Acad Sci U S A.2003;100:5107–12 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  35. Dentin R, Benhamed F, Hainault I, Fauveau V, Foufelle F, Dyck JRB, Girard J, Postic C. Liver-specific inhibition of ChREBP improves hepatic steatosis and insulin resistance in ob/ob mice. Diabetes.2006;55:2159–70 [PubMed] [Google Scholar]
  36. Nagai Y, Yonemitsu S, Erion DM, Iwasaki T, Stark R, Weismann D, Dong J, Zhang D, Jurczak MJ, Löffler MG, et al. The role of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 beta in the pathogenesis of fructose-induced insulin resistance. Cell Metab.2009;9:252–64 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  37. Schwarz JM, Noworolski SM, Lee GA, Wen M, Dyachenko A, Prior J, Weinberg M, Herraiz L, Rao M, Mulligan K, editors. Effects of short-term feeding with high- vs low-fructose isoenergetic diets on hepatic de novo lipogenesis, liver fat content and glucose regulation. Diabetes. 2009;58 suppl 1:4382, abstract 1476P
  38. Faeh D, Minehira K, Schwarz JM, Periasami R, Seongsu P, Tappy L. Effect of fructose overfeeding and fish oil administration on hepatic de novo lipogenesis and insulin sensitivity in healthy men. Diabetes.2005;54:1907–13 [PubMed] [Google Scholar]
  39. Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL, Griffen SC, Bremer AA, Graham JL, Hatcher B, Cox CL, Dyachenko A, Zhang W, et al. Consuming fructose-, not glucose-sweetened beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/obese humans. J Clin Invest.2009;119:1322–34 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  40. Hudgins LC, Parker TS, Levine DM, Hellerstein MK. A dual sugar challenge test for lipogenic sensitivity to dietary fructose. J Clin Endocrinol Metab.2011;96:861–8 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  41. Teff KL, Elliott SS, Tschop M, Kieffer TJ, Rader D, Heiman M, Townsend RR, Keim NL, D’Alessio D, Havel PJ. Dietary fructose reduces circulating insulin and leptin, attenuates postprandial suppression of ghrelin, and increases triglycerides in women. J Clin Endocrinol Metab.2004;89:2963–72 [PubMed] [Google Scholar]
  42. Chong MF, Fielding BA, Frayn KN. Mechanisms for the acute effect of fructose on postprandial lipemia. Am J Clin Nutr.2007;85:1511–20 [PubMed] [Google Scholar]
  43. Teff KL, Grudziak J, Townsend RR, Dunn TN, Grant RW, Adams SH, Keim NL, Cummings BP, Stanhope KL, Havel PJ. Endocrine and metabolic effects of consuming fructose- and glucose-sweetened beverages with meals in obese men and women: influence of insulin resistance on plasma triglyceride responses. J Clin Endocrinol Metab.2009;94:1562–9 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  44. Aeberli I, Zimmermann MB, Molinari L, Lehmann R, l’Allemand D, Spinas GA, Berneis K. Fructose intake is a predictor of LDL particle size in overweight schoolchildren. Am J Clin Nutr.2007;86:1174–8 [PubMed] [Google Scholar]
  45. Hellerstein MK, Schwarz JM, Neese RA. Regulation of hepatic de novo lipogenesis in humans. Annu Rev Nutr.1996;16:523–57 [PubMed] [Google Scholar]
  46. Schwarz JM, Linfoot P, Dare D, Aghajanian K. Hepatic de novo lipogenesis in normoinsulinemic and hyperinsulinemic subjects consuming high-fat, low-carbohydrate and low-fat, high-carbohydrate isoenergetic diets. Am J Clin Nutr.2003;77:43–50 [PubMed] [Google Scholar]
  47. Lê KA, Ith M, Kreis R, Faeh D, Bortolotti M, Tran C, Boesch C, Tappy L. Fructose overconsumption causes dyslipidemia and ectopic lipid deposition in healthy subjects with and without a family history of type 2 diabetes. Am J Clin Nutr.2009;89:1760–5 [PubMed] [Google Scholar]
  48. Cave M, Deaciuc I, Mendez C, Song Z, Joshi-Barve S, Barve S, McClain C. Nonalcoholic fatty liver disease: predisposing factors and the role of nutrition. J Nutr Biochem.2007;18:184–95 [PubMed] [Google Scholar]
  49. Samuel VT, Liu ZX, Qu X, Elder BD, Bilz S, Befroy D, Romanelli AJ, Shulman GI. Mechanism of hepatic insulin resistance in non-alcoholic fatty liver disease. J Biol Chem.2004;279:32345–53 [PubMed] [Google Scholar]
  50. Tuncman G, Hirosumi J, Solinas G, Chang L, Karin M, Hotamisligil GS. Functional in vivo interactions between JNK1 and JNK2 isoforms in obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci U S A.2006;103:10741–6 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  51. Kim SP, Ellmerer M, Van Citters GW, Bergman RN. Primacy of hepatic insulin resistance in the development of the metabolic syndrome induced by an isocaloric moderate-fat diet in the dog. Diabetes.2003;52:2453–60 [PubMed] [Google Scholar]
  52. Qu S, Su D, Altomonte J, Kamagate A, He J, Perdomo G, Tse T, Jiang Y, Dong HH. PPARα mediates the hypolipidemic action of fibrates by antagonizing FoxO1. Am J Physiol Endocrinol Metab.2007;292:E421–34 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  53. Poitout V, Robertson RP. Glucolipotoxicity: fuel excess and beta-cell dysfunction. Endocr Rev.2008;29:351–66 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  54. Cnop M, Igoillo-Esteve M, Cunha DA, Ladrière L, Eizirik DL. An update on lipotoxic endoplasmic reticulum stress in pancreatic beta-cells. Biochem Soc Trans.2008;36:909–15 [PubMed] [Google Scholar]
  55. Liu M, Hodish I, Rhodes CJ, Arvan P. Proinsulin maturation, misfolding, and proteotoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A.2007;104:15841–6 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  56. Hotamisligil GS. Inflammation and endoplasmic reticulum stress in obesity and diabetes. Int J Obes. 2008;32 Suppl 7:S52–4. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  57. Merksamer PI, Trusina A, Papa FR. Real-time redox measurements during endoplasmic reticulum stress reveal interlinked protein folding functions. Cell.2008;135:933–47 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  58. Bergman RN, Ader M, Huecking K, Van Citters G. Accurate assessment of beta-cell function: the hyperbolic correction. Diabetes.2002;51: Supp 1:S212–20 [PubMed] [Google Scholar]
  59. Lustig RH. Fructose: metabolic, hedonic, and societal parallels with ethanol. J Am Diet Assoc.2010;110:1307–21 [PubMed] [Google Scholar]
  60. Lim JS, Mietus-Snyder M, Valente A, Schwarz JM, Lustig RH. The role of fructose in the pathogenesis of NAFLD and the metabolic syndrome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2010;7:251–64 [PubMed] [Google Scholar]
  61. Dills WL. Protein fructosylation: fructose and the Maillard reaction. Am J Clin Nutr.1993;58:779S–87S [PubMed] [Google Scholar]
  62. Figueroa-Romero C, Sadidi M, Feldman EL. Mechanisms of disease: the oxidative stress theory of diabetic neuropathy. Rev Endocr Metab Disord.2008;9:301–14 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  63. Niemelä O, Parkkila S, Ylä-Herttuala S, Villanueva J, Ruebner B, Halsted CH. Sequential acetaldehyde production, lipid peroxidation, and fibrogenesis in micropig model of alcohol-induced liver disease. Hepatology.1995;22:1208–14 [PubMed] [Google Scholar]
  64. Ahmed N, Furth AJ. Failure of common glycation assays to detect glycation by fructose. Clin Chem.1992;38:1301–3 [PubMed] [Google Scholar]
  65. Schalkwijk CG, Stehouwer CD, van Hinsbergh VW. Fructose-mediated non-enzymatic glycation: sweet coupling or bad modification. Diabetes Metab Res Rev.2004;20:369–82 [PubMed] [Google Scholar]
  66. Bunn HF, Higgins PJ. Reaction of monosaccharides with proteins: possible evolutionary significance. Science.1981;213:222–4 [PubMed] [Google Scholar]
  67. Bose T, Chakraborti AS. Fructose-induced structural and functional modifications of hemoglobin: implication for oxidative stress in diabetes mellitus. Biochim Biophys Acta.2008;1780:800–8 [PubMed] [Google Scholar]
  68. Lee O, Bruce WR, Dong Q, Bruce J, Mehta R, O’Brien PJ. Fructose and carbonyl metabolites and endogenous toxins. Chem Biol Interact.2009;178:332–9 [PubMed] [Google Scholar]
  69. Pickens MK, Yan JS, Ng RK, Ogata H, Grenert JP, Beysen C, Turner SM, Maher JJ. Dietary sucrose is essential to the development of liver injury in the MCD model of steatohepatitis. J Lipid Res.2009;50:2072–82 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  70. Assy N, Nasser G, Kamayse I, Nseir W, Beniashvili Z, Djibre A, Grosovski M. Soft drink consumption linked with fatty liver in the absence of traditional risk factors. Can J Gastroenterol.2008;22:811–6 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  71. Abid A, Taha O, Nseir W, Farah R, Grosovski M, Assy N. Soft drink consumption is associated with fatty liver disease independent of metabolic syndrome. J Hepatol.2009;51:918–24 [PubMed] [Google Scholar]
  72. Abdelmalek MF, Suzuki A, Guy C, Unalp-Arida A, Colvin R, Johnson RJ, Diehl AM, Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network NSCR. Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology.2010;51:1961–71 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  73. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Opioid modulation of taste hedonics within the ventral striatum. Physiol Behav.2002;76:365–77 [PubMed] [Google Scholar]
  74. Carr KD, Tsimberg Y, Berman Y, Yamamoto N. Evidence of increased dopamine receptor signaling in food-restricted rats. Neuroscience.2003;119:1157–67 [PubMed] [Google Scholar]
  75. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Brain dopamine and obesity. Lancet.2001;357:354–7 [PubMed] [Google Scholar]
  76. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Relation between obesity and blunted striatal response to food is moderated by TaqIA A1 allele. Science.2008;322:449–52 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  77. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Evidence that intermittent excessive sugar intake causes endogenous opioid dependence. Obes Res.2002;10:478–88 [PubMed] [Google Scholar]
  78. Koob GF, Roberts AJ, Schulteis G, Parsons LH, Heyser CJ, Hyytiä P, Merlo-Pich E, Weiss F. Neurocircuitry targets in ethanol reward and dependence. Alcohol Clin Exp Res.1998;22:3–9 [PubMed] [Google Scholar]
  79. Melis M, Diana M, Enrico P, Marinelli M, Brodie MS. Ethanol and acetaldehyde action on central dopamine systems: mechanisms, modulation, and relationship to stress. Alcohol.2009;43:531–9 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  80. Philpot RM, Wecker L, Kirstein CL. Repeated ethanol exposure during adolescence alters the developmental trajectory of dopaminergic output from the nucleus accumbens septi. Int J Dev Neurosci.2009;27:805–15 [PubMed] [Google Scholar]
  81. Lind PA, Eriksson CJ, Wilhelmsen KC. Association between harmful alcohol consumption behavior and dopamine transporter (DAT1) gene polymorphisms in a male Finnish population. Psychiatr Genet.2009;19:117–25 [PubMed] [Google Scholar]
  82. Heinz A, Beck A, Grüsser SM, Grace AA, Wrase J. Identifying the neural circuitry of alcohol craving and relapse vulnerability. Addict Biol.2009;14:108–18 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  83. Tupala E, Tiihonen J. Dopamine and alcoholism: neurobiological basis of ethanol abuse. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2004;28:1221–47 [PubMed] [Google Scholar]
  84. Erlanson-Albertsson C. How palatable food disrupts appetite regulation. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2005;97:61–73 [PubMed] [Google Scholar]
  85. Pelchat ML. Of human bondage: food craving, obsession, compulsion, and addiction. Physiol Behav.2002;76:347–52 [PubMed] [Google Scholar]
  86. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz S. F. Opiate-like effects of sugar on gene expression in reward areas of the rat brain. Brain Res Mol Brain Res.2004;124:134–42 [PubMed] [Google Scholar]
  87. Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Images of desire: food-craving activation during fMRI. Neuroimage.2004;23:1486–93 [PubMed] [Google Scholar]
  88. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidence for sugar addiction: behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake. Neurosci Biobehav Rev.2008;32:20–39 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  89. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K, Jacobs WS, Kadish W, Manso G. Refined food addiction: a classic substance use disorder. Med Hypotheses.2009;72:518–26 [PubMed] [Google Scholar]
  90. Benton D. The plausibility of sugar addiction and its role in obesity and eating disorders. Clin Nutr.2010;29:288–303 [PubMed] [Google Scholar]
  91. Garber AK, Lustig RH. Is fast food addictive?Curr Drug Abuse Rev. 2011;4:146–62 [PubMed] [Google Scholar]
  92. Ziauddeen H, Farooqi ISFP. Obesity and the brain: how convincing is the addiction model?Nat Rev Neurosci. 2012;13:279–86 [PubMed] [Google Scholar]
  93. Stanhope KL, Griffen SC, Bair BR, Swarbrick MM, Keim NL, Havel PJ. . Twenty-four-hour endocrine and metabolic profiles following consumption of high-fructose corn syrup-, sucrose-, fructose-, and glucose-sweetened beverages with meals. Am J Clin Nutr.2008;87:1194–203 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  94. Bremer AA, Stanhope KL, Graham JL, Cummings BP, Wang W, Saville BR, Havel, PJ. Fructose-fed rhesus monkeys: a nonhuman primate model of insulin resistance, metabolic syndrome, and type 2 diabetes. Clin Transl Sci.2011;4:243–52 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  95. Cozma AI, Sievenpiper JL, de Souza RJ, Chiavaroli L, Ha V, Wang DD, Mirrahimi A, Yu ME, Carleton AJ, Di Buono M, et al. Effect of fructose on glycemic control in diabetes: a systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials. Diabetes Care.2012;35:1611–20 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  96. Sievenpiper JL, de Souza RJMA, Yu ME, Carleton AJ, Beyene J, Chiavaroli L, Di Buono M, Jenkins AL, Leiter LA, Wolever TM, et al. Effect of fructose on body weight in controlled feeding trials: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med.2012;156:291–304 [PubMed] [Google Scholar]
  97. Rumessen JJ. E. G-H. Absorption capacity of fructose in healthy adults. Comparison with sucrose and its constituent monosaccharides. Gut.1986;27:1161–8 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  98. Parks EJ, Krauss RM, Christiansen MP, Neese RA, Hellerstein MK. Effects of a low-fat, high-carbohydrate diet on VLDL-triglyceride assembly, production, and clearance. J Clin Invest.1999;104:1087–96 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  99. Facchini F, Chen YD, Reaven GM. Light-to-moderate alcohol intake is associated with enhanced insulin sensitivity. Diabetes Care.1994;17:115–119 [PubMed] [Google Scholar]
  100. Moore MC, Davis SN, Mann SL, Cherrington AD. Acute fructose administration improves oral glucose tolerance in adults with type 2 diabetes. Diabetes Care.2001;24:1882–7 [PubMed] [Google Scholar]
  101. Marriott BP, Olsho L, Hadden L, Connor P. Intake of added sugars and selected nutrients in the United States, National Health and Nutrition Examination Survey, 2003–2006. Crit Rev Food Sci Nutr.2010;50:228–58 [PubMed] [Google Scholar]

 

Další články